لقد كان الربع الخالي مأهولًا بالسكان منذ آلاف السنين، وقد طور شعبه ثقافة فريدة شكلتها البيئة القاسية. يعيش البدو، المعروفون بأسلوب حياتهم البدوي، في الربع الخالي منذ قرون. لقد تكيفوا مع البيئة القاسية وطوروا فهمًا عميقًا لأسرار الصحراء.

كما يعد الربع الخالي موطنًا للعديد من المواقع التاريخية، بما في ذلك آثار مدينة أوبار المفقودة، والتي ورد ذكرها في القرآن باسم "أطلانطس الرمال". ويُعتقد أن المدينة قد دمرت بسبب كارثة طبيعية، وقد اكتشف علماء الآثار آثارها في التسعينيات.